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    Institut für Anatomie und Zellbiologie

    Tumorvaskularisierung und -mikroumgebung

    Team:

    Dr. E. Henke erik.henke@uni-wuerzburg.de

    Dr. R. Nandigama  rajender.nandigama@uni-wuerzburg.de

    Dr. V. Pfeiffer verena.pfeiffer@uni-wuerzburg.de

    Prof. S. Ergün sueleyman.erguen@uni-wuerzburg.de

    Tumore bilden die zweithäufigste Todesursache weltweit. Für Wachstum und Metastasierung brauchen sie neue Gefäße. „Tumor aushungern“, d.h. dem Tumor das eigene Gefäßbett zu entziehen, ist eines der wesentlichen Ziele in der weltweiten Tumorforschung. Wir versuchen mittels der in vitro, ex vivo und in vivo Modelle die molekularen Mechanismen der Angiogenese (Gefäßneubildung aus bereits vorhandenen Gefäßen) und postnatalen Vaskulogenese (Gefäßneubildung aus Vorläufer- oder Stammzellen) zu charakterisieren, neue Zellnischen und Faktoren zu identifizieren, die zur Gefäßneubildung bei Tumoren beitragen.

    Im Speziellen gehen wir folgenden Fragestellungen nach:

    • Woher beziehen Tumore die Endothelzellen für das eigene Gefäßbett und welche Rolle spielen dabei die lokalen Vorläufer- oder Stammzellen?
    • Wie wird die Vaskularisierung eines Tumors initiiert und aus welcher/n Nische/n werden Endothelzellen für initiale Vaskularisierung des Tumorgewebes rekrutiert?
    • Über welche Mechanismen (Faktoren oder Mikropartikel) aktivieren Tumore die Vorläufer- oder Stammzellen aus der Wand, vor allem der Adventitia  benachbarter Blutgefäße?
    • Welche Rolle spielt das Zell-Zell-Adhäsionsmolekül CEACAM1 bei der Tumorvaskularisierung, der Bildung neuer Lymphgefäße und der lymphatischen Metastasierung?
    • Welche Bedeutung hat die Stabilisierung (teilweise Ausreifung) und das damit verbundene Remodeling der Tumorgefäße für die anti-angiogenetische Tumortherapie?
    • Austesten neuer Therapiestrategien gegen Tumorvaskularisierung anhand experimenteller in vivo Tumormodelle.

    Abb. 1: Stabilisierung der Tumorgefäße unter anti-angiogenetischer Tumortherapie (a-d).
    Das geht mit einer ausgeweiteten Tumornekrose einher (d). Gleichzeitig werden die restlichen stabilisierten Tumorgefäße gegenüber anti-angiogenetischen Substanzen resistent. Hypothetisch könnten solche Gefäße therapeutisch destabilisiert und somit für anti-angiogenetische Therapie wieder sensitiv gemacht werden. Durch fein abgestimmte Wiederholung solcher Therapiesequenzen könnte der Tumor in einen nicht-vaskularisierten Zustand, „tumor dormancy“, zurück versetzt werden (Weißhardt et al., Histochemistry and Cell Biology, 2011).

    Abb. 2: CEACAM1 und Tumorangio- und -Lymphangiogenese:
    Während Endothelzellen ruhender Blut- und Lymphgefäße keine CEACAM1-Expression aufweisen, werden neue Tumorblut- und -Lymphgefäße für CEACAM1 positiv. CEACAM1 induziert eine endogene Reprogrammierung der vaskulären Endothelzellen zu lymphendothelialem Phänotyp (Kilic et al., Blood, 2008).

     

    Abb. 3: Gefäßwand-residente EPCs (VW-EPCs) und Tumorvaskularisierung:
    Anzunehmen ist, und dafür sprechen einige Befunde, dass die vom Tumor sezernierten pro-angiogenen Faktoren per Diffusion leicht die Adventitia benachbarter Blutgefäße erreichen, die dort residenten vaskulären Vorläuferzellen mobilisieren und für eigene Vaskularisierung heranziehen können. Nach diesem Konzept entstehen die neuen Tumorgefäße aus heterogenen Quellen: die adventitiellen Vorläuferzellen (VW-EPCs), proliferierende reife Endothelzellen (grün) und zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen (C-EPCs).

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    Ausgewählte Publikationen:


    Barlow KD, Sanders AM, Soker S, Ergün S, Metheny-Barlow LJ.
    Pericytes on the tumor vasculature: jekyll or hyde?
    Cancer Microenviron. 2013 Apr;6(1):1-17. doi: 10.1007/s12307-012-0102-2. Epub 2012 Mar 31.

    Oliveira-Ferrer L, Wellbrock J, Braig M, Klokow M, Hauschild J, Bokemeyer C, Fiedler W, Ergün S, Schuch G.
    The metabolite 3-hydroxiglutaric acid effectively reduces glioblastoma growth in vivo by affecting the structural integrity of tumor vasculature
    Cancer Lett. 2012 Dec 30;326(2):161-7. doi: 10.1016/j.canlet.2012.08.002. Epub 2012 Aug 16

    Szarvas T, Jäger T, Laszlo V, Kramer G, Klingler HC, vom Dorp F, Romics I, Ergün S, Rübben H.
    Circulating angiostatin, bFGF, and Tie2/TEK levels and their prognostic impact in bladder cancer
    Urology. 2012 Sep;80(3):737.e13-8. doi: 10.1016/j.urology.2012.03.023. Epub 2012 May 17.

    Weisshardt P, Trarbach T, Dürig J, Paul A, Reis H, Tilki D, Miroschnik I, Ergün S, Klein D.
    Tumor vessel stabilization and remodeling by anti-angiogenic therapy with bevacizumab.
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    Matrix metalloproteinases and their clinical relevance in urinary bladder cancer
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    Elevated serum matrix metalloproteinase 7 levels predict poor prognosis after radical prostatectomy
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    Nouvion AL, Oubaha M, Leblanc S, Davis EC, Jastrow H, Kammerer R, Breton V, Turbide C, Ergün S, Gratton JP, Beauchemin N.
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    Prognostic impact of plasminogen activator inhibitor type 1 expression in bladder cancer.
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    Helfrich I, Scheffrahn I, Bartling S, Weis J, von Felbert V, Middleton M, Kato M, Ergün S, Augustin HG, Schadendorf D.
    Resistance to antiangiogenic therapy is directed by vascular phenotype, vessel stabilization, and maturation in malignant melanoma
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    Embryonic lethal abnormal vision-like HuR-dependent mRNA stability regulates post-transcriptional expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1
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    Szarvas T, Becker M, vom Dorp F, Gethmann C, Tötsch M, Bánkfalvi A, Schmid KW, Romics I, Rübben H, Ergün S.
    Matrix metalloproteinase-7 as a marker of metastasis and predictor of poor survival in bladder cancer
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    Tilki D, Reich O, Karakiewicz PI, Novara G, Kassouf W, Ergün S, Fradet Y, Ficarra V, Sonpavde G, Stief CG, Skinner E, Svatek RS, Lotan Y, Sagalowsky AI, Shariat SF.
    Validation of the AJCC TNM substaging of pT2 bladder cancer: deep muscle invasion is associated with significantly worse outcome
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    Szarvas T, Jäger T, Tötsch M, vom Dorp F, Kempkensteffen C, Kovalszky I, Romics I, Ergün S, Rübben H.
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    Dual role of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 in angiogenesis and invasion of human urinary bladder cancer
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    Effects of vascular endothelial and platelet-derived growth factor receptor inhibitors on long-term cultures from normal human bone marrow
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    Lamszus K, Lengler U, Schmidt NO, Stavrou D, Ergün S, Westphal M.
    Vascular endothelial growth factor, hepatocyte growth factor/scatter factor, basic fibroblast growth factor, and placenta growth factor in human meningiomas and their relation to angiogenesis and malignancy
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    Fiedler W, Henke RP, Ergün S, Schumacher U, Gehling UM, Vohwinkel G, Kilic N, Hossfeld DK.
    Derivation of a new hematopoietic cell line with endothelial features from a patient with transformed myeloproliferative syndrome: a case report
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    Graeven U, Fiedler W, Karpinski S, Ergün S, Kilic N, Rodeck U, Schmiegel W, Hossfeld DK.
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    Schmidt NO, Westphal M, Hagel C, Ergün S, Stavrou D, Rosen EM, Lamszus K.
    Levels of vascular endothelial growth factor, hepatocyte growth factor/scatter factor and basic fibroblast growth factor in human gliomas and their relation to angiogenesis
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    Expression of FLT4 and its ligand VEGF-C in acute myeloid leukemia.
    Leukemia 1997 Aug;11(8):1234-7.

    Fiedler W, Graeven U, Ergün S, Verago S, Kilic N, Stockschläder M, Hossfeld DK.
    Vascular endothelial growth factor, a possible paracrine growth factor in human acute myeloid leukemia
    Blood. 1997 Mar 15;89(6):1870-5.

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