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Deutsch Intern
    Institut für Anatomie und Zellbiologie

    Tumorvaskularisierung und -mikroumgebung

    Team:

    Dr. E. Henke erik.henke@uni-wuerzburg.de

    Dr. V. Pfeiffer verena.pfeiffer@uni-wuerzburg.de

    Prof. S. Ergün sueleyman.erguen@uni-wuerzburg.de

    Tumore bilden die zweithäufigste Todesursache weltweit. Für Wachstum und Metastasierung brauchen sie neue Gefäße. „Tumor aushungern“, d.h. dem Tumor das eigene Gefäßbett zu entziehen, ist eines der wesentlichen Ziele in der weltweiten Tumorforschung. Wir versuchen mittels der in vitro, ex vivo und in vivo Modelle die molekularen Mechanismen der Angiogenese (Gefäßneubildung aus bereits vorhandenen Gefäßen) und postnatalen Vaskulogenese (Gefäßneubildung aus Vorläufer- oder Stammzellen) zu charakterisieren, neue Zellnischen und Faktoren zu identifizieren, die zur Gefäßneubildung bei Tumoren beitragen.

    Im Speziellen gehen wir folgenden Fragestellungen nach:

    • Woher beziehen Tumore die Endothelzellen für das eigene Gefäßbett und welche Rolle spielen dabei die lokalen Vorläufer- oder Stammzellen?
    • Wie wird die Vaskularisierung eines Tumors initiiert und aus welcher/n Nische/n werden Endothelzellen für initiale Vaskularisierung des Tumorgewebes rekrutiert?
    • Über welche Mechanismen (Faktoren oder Mikropartikel) aktivieren Tumore die Vorläufer- oder Stammzellen aus der Wand, vor allem der Adventitia  benachbarter Blutgefäße?
    • Welche Rolle spielt das Zell-Zell-Adhäsionsmolekül CEACAM1 bei der Tumorvaskularisierung, der Bildung neuer Lymphgefäße und der lymphatischen Metastasierung?
    • Welche Bedeutung hat die Stabilisierung (teilweise Ausreifung) und das damit verbundene Remodeling der Tumorgefäße für die anti-angiogenetische Tumortherapie?
    • Austesten neuer Therapiestrategien gegen Tumorvaskularisierung anhand experimenteller in vivo Tumormodelle.

    Abb. 1: Stabilisierung der Tumorgefäße unter anti-angiogenetischer Tumortherapie (a-d).
    Das geht mit einer ausgeweiteten Tumornekrose einher (d). Gleichzeitig werden die restlichen stabilisierten Tumorgefäße gegenüber anti-angiogenetischen Substanzen resistent. Hypothetisch könnten solche Gefäße therapeutisch destabilisiert und somit für anti-angiogenetische Therapie wieder sensitiv gemacht werden. Durch fein abgestimmte Wiederholung solcher Therapiesequenzen könnte der Tumor in einen nicht-vaskularisierten Zustand, „tumor dormancy“, zurück versetzt werden (Weißhardt et al., Histochemistry and Cell Biology, 2011).

    Abb. 2: CEACAM1 und Tumorangio- und -Lymphangiogenese:
    Während Endothelzellen ruhender Blut- und Lymphgefäße keine CEACAM1-Expression aufweisen, werden neue Tumorblut- und -Lymphgefäße für CEACAM1 positiv. CEACAM1 induziert eine endogene Reprogrammierung der vaskulären Endothelzellen zu lymphendothelialem Phänotyp (Kilic et al., Blood, 2008).

     

    Abb. 3: Gefäßwand-residente EPCs (VW-EPCs) und Tumorvaskularisierung:
    Anzunehmen ist, und dafür sprechen einige Befunde, dass die vom Tumor sezernierten pro-angiogenen Faktoren per Diffusion leicht die Adventitia benachbarter Blutgefäße erreichen, die dort residenten vaskulären Vorläuferzellen mobilisieren und für eigene Vaskularisierung heranziehen können. Nach diesem Konzept entstehen die neuen Tumorgefäße aus heterogenen Quellen: die adventitiellen Vorläuferzellen (VW-EPCs), proliferierende reife Endothelzellen (grün) und zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen (C-EPCs).

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