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    Institut für Anatomie und Zellbiologie

    Neurovaskuläre Mechanismen

    Team:

    Prof. Dr. rer.nat. Dr. med. B. Braunger barbara.braunger@uni-wuerzburg.de

    Prof. Dr. med. S. Ergün sueleyman.erguen@uni-wuerzburg.de

    A.Ganscher alla.ganscher@uni-wuerzburg.de

    J. Müller  jonathan.mueller1@stud-mail.uni-wuerzburg.de

    C. Bielmeier christina.bielmeier@uni-wuerzburg.de

    "Das Auge war vor allen anderen das Organ, womit ich die Welt faßte"

    Johann Wolfgang von Goethe,Autobiographisches. Aus meinem Leben. Dichtung und Wahrheit, 2. Teil, 1811-1812. 6. Buch

    Abbildung 1: Tomato-lectin (rot)perfundiertes Mausauge eines Tgfbr2-defizienten Maus im Alter von 8 Wochen. Die embryonalen, hyaloiden Gefäße im Glaskörper sind erhalten.

    Neurodegenerative oder vaskuläre Erkrankungen der Netzhaut wie Retinopathia pigmentosa, diabetische Retinopathie, Frühgeborenenretinopathie oder altersbedingte Makuladegeneration führen zur Beeinträchtigung des Sehens, bis hin zur Erblindung. Das zentrale Forschungsziel unserer Arbeitsgruppe ist es, molekulare Mechanismen und Zellpopulationen zu identifizieren, die zum Beginn einer Erkrankung beitragen. Dabei fokussieren wir uns auf genetische und molekulare Mechanismen, die für die Entwicklung und die Aufrechterhaltung von Gefäßen sowie für neurodegenerative Erkrankungen der Retina verantwortlich sind.

    Die Forschung der AG: neurovaskuläre Mechanismen fokussiert sich im Einzelnen folgende auf Themengebiete:

    1.) Gefäßhomöostase und -pathologie

    2.) Mechanismen der Neurodegeneration und –protektion

    3.) Mikrogliazellen im Rahmen vaskulärer Pathologie und Neurodegeneration

    4.) Progenitorzellen im Auge

    Um unsere wissenschaftlichen Fragestellungen zu adressieren, nutzen wir transgene und konditionelle knockout Modelle, unterschiedliche in vivo Schadensmodelle und Zellkultursysteme. In den letzten Jahre haben wir besonders die Rolle der neuroprotektiv wirkenden Faktoren bzw. deren Signalwege wie z.B. transforming growth factor (TGF)-β erforscht. Hierbei konnten wir zeigen, dass dieser Signalweg retinale Neurone während der Entwicklung vor Apoptose schützt. Zudem konnten wir belegen, dass der TGF-β Signalweg essentiell zum Abbau der embryonalen hyaloiden Gefäße ist und dass eine Deletion des TGF-β Signalwegs im gesamten Auge zum Phänotyp der diabetischen Retinopathie und der altersbedingten Makuladegeneration führt, was einen gemeinsamen molekularen Pathomechanismus nahe legt.

     

    Abbildung 2: Semidünnschnitt des hinteren Augenbereichs  einer Kontrollmaus und einer TGF-β-defizienten Maus. Das Kontrolltier hat einen regelrechten Befund, wohingegen das Tier mit einer Defizienz des TGF-β Signalwegs markante Veränderungen des retinalen Pigmentepithels aufweist, das hier mehrschichtig ist mit zystischen Einschlüssen (offene Pfeilspitzen) und Gefäßanschnitten (schwarze Pfeilspitzen) (A). Das Schema in (B) beschreibt unsere aktuelle Arbeitshypothese. Beide Faktoren, VEGF und TGF-β, werden in hohen Mengen vom retinalen Pigmentepithel (RPE) gebildet. VEGF sichert die Vitalität der Choriocapillaris, während TGF-β eine überschießende Proliferation des Endothels unterdrückt. Daten unserer Arbeitsgruppe zeigen nun erstmalig, dass schon eine Hemmung des TGF-β Signalwegs im Endothel ausreicht, um zu dessen Proliferation zu führen. Im Bereich zwischen retinalem Pigmentepithel und Choriocapillaris benötigen wir also hohe Mengen TGF-β, um dem Entstehen choroidaler Neovaskularisationen entgegen zu wirken. Abbildung 2 B wurde gezeichnet von Antje Zenker und modifiziert nach (Schlecht et al. 2017).

     

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    Ausgewählte Publikationen:

    Ausgewählte Originalarbeiten:

    1. Schlecht A, Leimbeck SV, Jägle H, Feuchtinger A, Tamm ER, Braunger BM.
      Deletion of endothelial TGF-β signaling causes choroidal neovascularization
      Am J Pathol. 2017 Aug 17. pii: S0002-9440(17)30415-7. doi:10.1016/j.ajpath.2017.06.018.
       
    2. Schäfer N, Grosche A, Schmitt S, Braunger BM, Pauly D.
      Complement components showed a time-dependent local expression pattern in constant and acute white light induced photoreceptor damage
      Front Mol Neurosci. 2017 Jun 20;10:197. doi: 10.3389/fnmol.2017. 00197.
       
    3. Kugler M, Schlecht A, Fuchshofer R, Schmitt SI, Kleiter I, Aigner L, Tamm ER, Braunger BM.
      SMAD7 deficiency stimulates Müller progenitor cell proliferation during the development of the mammalian retina
      Histochem Cell Biol. 2017 Jul;148(1):21-32. doi: 10.1007/s00418-017-1549-5.
       
    4. Boneva SK, Groß TR, Schlecht A, Schmitt S, Sippl C, Jägle H, Volz C, Neueder A, Tamm ER, Braunger BM. Cre recombinase expression or topical tamoxifen treatment do not affect retinal structure and function, neuronal vulnerability or glial reactivity in the mouse eye
      Neuroscience. 2016 Jun 14;325:188-201. doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.03.050.
       
    5. Schlecht A, Leimbeck SV, Tamm ER, Braunger BM.
      Tamoxifen-containing eye drops successfully trigger Cre-mediated recombination in the entire eye
      Adv Exp Med Biol. 2016;854:495-500. doi: 10.1007/978-3-319-17121-0_66.
       
    6. Kugler M, Fuchshofer R, Schlecht A, Aigner L, Tamm ER, Braunger BM.
      Heterozygous modulation of TGF-β signaling does not influence Müller glia cell reactivity or proliferation following NMDA-induced damage
      Histochem Cell Biol. 2015 Jul 28. doi: 10.1007/s00418-015-1354-y.
       
    7. Braunger BM, Leimbeck SV, Schlecht A, Volz C, Jägle H, Tamm ER.
      Deletion of ocular transforming growth factor β signaling mimics essential characteristics of diabetic retinopathy
      Am J Pathol. 2015 Jun;185(6):1749-68, doi: 10.1016/j.ajpath.2015.02.007.
       
    8. Braunger BM, Ademoglu B, Fuchshofer R, Gabelt B, Kiland JA, Hennes-Beann EA, Brunner KG, Kaufman PL, Tamm ER.
      Identification of adult stem cells in Schwalbe’s line region of the primate eye
      Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Oct 16;55(11):7499-507, doi: 10.1167/iovs.14-14872.
       
    9. Schiffner S*, Braunger BM*, Coupland SE, Tamm ER, Bosserhoff AK.
      Tg(Grm1) transgenic mice: a murine model that mimics spontaneous uveal melanoma in humans?
      Exp Eye Res. 2014 Oct;127:59-68, doi: 10.1016/j.exer.2014.07.009. *contributed equally  
       
    10. Braunger BM, Pielmeier S, Demmer C, Landstorfer V, Kawall D, Abramov N, Leibinger M, Kleiter I, Fischer D, Jägle H, Tamm ER.
      TGF-β signaling protects retinal neurons from programmed cell death during the development of the mammalian eye
      J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):14246-58. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0991-13.2013. 
       
    11. Braunger BM, Ohlmann A, Koch M, Tanimoto N, Yang Y, Volz C, Bösl M, Cvekl A, Jägle H, Seeliger M, Tamm ER.
      Constitutive overexpression of Norrin activates Wnt/β-catenin and endothelin-2 signaling to protect photoreceptors from light damage
      Neurobiol Dis. 2013 Feb;50:1-12, doi: 10.1016/j.nbd.2012.09.008
       
    12. Ohlmann A, Seitz R, Braunger B, Seitz D, Bösl MR, Tamm ER.
      Norrin promotes vascular regrowth after oxygen-induced retinal vessel loss and suppresses retinopathy in mice
      J Neurosci. 2010 Jan 6;30(1):183-93, doi: 10.1523/JNEUROSCI.3210-09.2010.

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